La steatosi periportale nei topi influenza parametri distinti del metabolismo dei farmaci pericentrali

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 21825 (2022) Citare questo articolo

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Poco si sa circa l'impatto dei disturbi morfologici in zone distinte sulla zonazione metabolica. È stato recentemente descritto che la fibrosi periportale influenza l'espressione delle proteine ​​CYP, un insieme di enzimi che metabolizzano i farmaci localizzati pericentralmente. Qui, abbiamo studiato se la steatosi periportale potrebbe avere un effetto simile. La steatosi periportale è stata indotta nei topi C57BL6/J alimentando una dieta ricca di grassi con basso contenuto di metionina/colina per due o quattro settimane. La gravità della steatosi è stata quantificata utilizzando l'analisi delle immagini. I trigliceridi e l'attività CYP sono stati quantificati mediante test fotometrico o fluorometrico. La distribuzione di CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 e CYP2E1 è stata visualizzata mediante immunoistochimica. I parametri farmacocinetici dei farmaci in esame sono stati determinati dopo l'iniezione di un cocktail di farmaci (caffeina, codeina e midazolam). Il modello dietetico ha provocato una steatosi mista da moderata a grave limitata alle aree periportali e mediozonali. La steatosi periportale non ha influenzato la distribuzione zonale dell'espressione di CYP ma l'attività di CYP selezionati è stata associata alla gravità della steatosi. L’eliminazione della caffeina è stata accelerata dalla steatosi microvescicolare, mentre l’eliminazione del midazolam è stata ritardata nella steatosi macrovescicolare. In sintesi, la steatosi periportale ha influenzato i parametri del metabolismo dei farmaci localizzato pericentralmente. Questa osservazione richiede ulteriori indagini sulla complessa interrelazione tra steatosi e metabolismo dei farmaci e sui meccanismi di segnalazione sottostanti.

Poco si sa riguardo all'alterazione morfologica nelle distinte zone lobulari che influenzano la funzionalità epatica, come il metabolismo dei farmaci dipendente dal citocromo p450 (CYP).

Gli enzimi del citocromo p450 sono una superfamiglia di proteine ​​che catalizzano l'ossidazione delle sostanze organiche, un passo importante nella disintossicazione dei farmaci1,2. Gli enzimi CYP sono presenti in tutti gli organi principali, ma prevalentemente nel fegato2. Gli enzimi epatici CYP sono normalmente espressi nella regione pericentrale del lobulo epatico3. Ciò è importante poiché le varie vie e funzioni metaboliche sono soggette all'organizzazione spaziale lungo l'asse porto-centrale nel lobulo epatico, un fenomeno chiamato zonazione metabolica4,5,6,7.

Sembra ovvio che la necrosi o il danno della regione pericentrale influenzeranno l'espressione pericentrale così come l'attività degli enzimi CYP8. Tuttavia, l’impatto del danno o delle alterazioni periportali sui processi pericentrali è piuttosto sfuggente. Esistono prime prove che le alterazioni periportali possono avere un impatto anche sui processi metabolici pericentrali. Ghallab et al. hanno dimostrato recentemente che la fibrosi pericentrale e periportale hanno un'influenza simile sull'espressione zonata delle proteine ​​CYP epatiche. In entrambi i casi, la fibrosi ha causato una perdita da lieve a completa dell'espressione pericentrale del CYP8. Tuttavia, non hanno studiato l’attività del CYP in vivo o ex vivo.

Malattie come la steatosi epatica possono avere un impatto sull'espressione zonata degli enzimi CYP e forse anche sulla zonazione della funzione. Ad esempio, studi sperimentali e clinici riportano costantemente che il CYP3A4 è sottoregolato nel fegato grasso in termini di attività, livello di espressione o farmacocinetica (PK)9,10,11,12,13. Al contrario, la maggior parte degli studi sull’uomo e sugli animali, ma non tutti, affermano che il CYP2E1 è sovraregolato nella steatoepatite non alcolica in termini di attività o espressione9,10,14,15,16. Al contrario, è stato osservato anche nei pazienti che il CYP2E1 è sottoregolato in termini di espressione di proteine ​​e mRNA17. Inoltre, nei ratti sottoposti a una dieta carente di metionina colina (MCD), il CYP2E1 era sottoregolato in termini di attività ed espressione di mRNA12.

Nel loro insieme, l'impatto della steatosi sul metabolismo dei farmaci è discusso in modo controverso18 (vedere la Tabella Supplementare S2 per i dettagli). Finora non è stata prestata molta attenzione a una chiara descrizione della gravità, del tipo e della zonazione dell’accumulo di grasso. Questi fattori potrebbero influenzare il modello di espressione del CYP e/o l'attività del CYP e di conseguenza la funzione mediata dal CYP, come la metabolizzazione dei farmaci.